EVEROLIMUS – Inhibiteur de la proteine kinase m TOR – AFFINITOR° et VOTUBIA°

AFINITOR_everolimus_Novartis_antineoplasique_inhibiteur_proteine_kinase_inhinibiteur_mTOR_25_mg_nouveau_dosage
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Mécanisme d’action

L’évérolimus est un agent antinéoplasique inhibiteur de protéine kinase et un immunosuppresseur sélectif.

En cancérologie, l’évérolimus est inhibiteur sélectif de mTOR (Mammalian Target of Rapamycin-Cible de la rapamycine chez les mammifères). mTOR (également appelé FRAP) est une sérine-thréonine kinase dont l’activité est connue comme étant dérégulée dans de nombreux cas de cancers humains. L’évérolimus se lie à la protéine intracellulaire FKBP-12 formant un complexe qui inhibe l’activité du mTOR complex-1 (mTORC1). L’inhibition du mTORC1 dont la voie de signalisation interfère avec la traduction et la synthèse de protéines par réduction de l’activité de la protéine kinase ribosomale S6 (S6K1) et avec la protéine 4EBP-1 se liant au facteur d’élongation 4 (Eucaryotic Elongation Factor) qui régule les protéines impliquées dans le cycle cellulaire, l’angiogenèse et la glycolyse. Un substrat de mTORC1, S6K1 phosphoryle le domaine fonctionnel du récepteur aux estrogènes, responsable d’une activation du récepteur indépendante du ligand. En présence de l’évérolimus, la phosphorylation stimulée par facteur de croissance de la p70 S6 kinase est inhibée. L’inhibition de la fonction de mTOR explique par conséquent l’arrêt du cycle cellulaire provoqué par l’évérolimus. L’évérolimus réduit les taux du facteur de croissance de l’endothélium vasculaire (VEGF) qui potentialise le processus d’angiogenèse tumoral. L’évérolimus est un inhibiteur puissant de la croissance et de la prolifération des cellules tumorales, des cellules endothéliales, des fibroblastes et des cellules musculaires lisses vasculaires et il a été montré qu’il réduisait la glycolyse des cellules tumorales in vitro et in vivo.

En immunologie, il exerce son effet immunosuppresseur en inhibant la prolifération, et par conséquent l’expansion clonale des cellules T activées par un antigène, médiée par des interleukines spécifiques de la cellule T telles que l’interleukine-2 et l’interleukine-15.

L’effet de l’évérolimus ne se limite pas aux cellules T. Il inhibe, de manière générale, la prolifération stimulée par facteur de croissance des cellules tant hématopoïétiques que non hématopoïétiques, telles que, par exemple, les cellules musculaires lisses vasculaires. La prolifération stimulée par facteur de croissance de ces cellules musculaires lisses vasculaires, déclenchée par une atteinte des cellules endothéliales et conduisant à la formation d’une néo-intima, joue un rôle fondamental dans la pathogenèse du rejet chronique.

Cas d’usage

L’évérolimus est utilisé dans la prise en charge de :

  • cancers du rein,
  • cancers du sein,
  • greffes rénales, cardiaques et hépatiques,
  • tumeurs neuroendocrines du pancréas,
  • astrocytomes sous-épendymaires à cellules géantes associés à une sclérose tubéreuse de Bourneville. L’inhibiteur sélectif de mTOR, VOTUBIA (évérolimus), est désormais remboursable lorsqu’il est utilisé chez l’enfant de moins de 3 ans dans le traitement d’un astrocytome sous-épendymaire à cellules géantes (SEGA) associé à une sclérose tubéreuse de Bourneville (STB). Dans cette indication, l’utilisation de VOTUBIA est au limitée patients qui nécessitent une intervention thérapeutique mais qui ne sont pas candidats à une résection chirurgicale du SEGA.
  • angiomyolipomes rénaux associés à une sclérose tubéreuse de Bourneville.

https://www.vidal.fr/actualites/18940/astrocytome_sous_ependymaire_a_cellules_geantes_votubia_desormais_remboursable_chez_l_enfant_de_moins_de_3_ans/

https://www.vidal.fr/substances/22714/everolimus/